Почему наука не уверена в том, что такое старость
На проблему старения сегодня обращено много внимания. Но еще десять лет назад поиски «таблетки от старости» не выходили за рамки теоретических наработок и экспериментов на животных. Теперь некоторые разработки уверенно
подходят ко второй и третьей фазам клинических испытаний. С начала десятилетия число таких испытаний
выросло вдвое. Бюджет стартапов, разрабатывающих новые методы борьбы со старостью, вырос в восемь раз. Но по мере того, как мы подбираемся к врагу ближе, его очертания размываются все сильнее и сильнее. Парадоксально: чем дольше мы изучаем старость, тем хуже можем определить, что это такое.
notofagus.com
Пограничные трудности
Какую статью по геронтологии сегодня ни открой, она начинается словами «старение — это...». Подобное начало может показаться странным: зачем объяснять, казалось бы, очевидные вещи?
Но если приглядеться внимательнее, окажется, что среди множества подобных определений довольно мало совпадающих. Авторы статей перестраховываются и с самого начала подробно объясняют, что именно они собираются изучить, измерить или победить.
Дело в том, что интуитивное определение старения, которым пользуется в быту каждый из нас, совершенно неприменимо в эксперименте.
Представим, что мы решили найти лекарство «от старости». Логично предположить, что искомое лекарство должно способствовать тому, чтобы молодые люди не старели, то есть не превращались в стариков. Следовательно, необходимо составить протокол для лаборанта, который будет отслеживать, появились среди испытуемых старики или нет.
Допустим, мы собрали приблизительный фоторобот старика, как мы его видим: этот человек, скорее всего, плохо ходит и часто болеет, седой и сгорбленный, с морщинами и без зубов, многое забывает и не способен размножаться.
Но даже если мы тщательно поработали и прописали количество морщин, которые должны возникнуть у испытуемого, и зубов, которые он должен потерять, чтобы его причислили к старикам, у нашего лаборанта неизбежно возникнут трудности. Как быть с теми, кто лишился зубов, но сохранил идеальную осанку? А с теми, кто поседел или облысел в 30 лет?
Проблема, ожидающая нашего незадачливого лаборанта, вызвана вовсе не тем, что он или мы недостаточно хорошо поработали над определением старости. Есть еще два важных обстоятельства, делающих появление такого критерия маловероятным.
Во-первых, старение, как и развитие, продолжением которого оно является, — процесс постепенный. Никакое изменение в нем не совершается одномоментно: зубы выпадают по очереди, физическая сила снижается постепенно.
Даже способность размножаться, которую, казалось бы, можно измерить по принципу «есть/нет», не пропадает в одночасье. Поэтому нет и четкой границы между старостью и молодостью.
Во-вторых, старики — очень разнородная группа. Какой бы параметр мы ни взялись измерять, будь то сила хвата руки, концентрация каких-нибудь веществ в крови или набор микробов в кишечнике, разброс по нему среди пожилых членов популяции будет не меньше, а то и больше, чем у молодых.
С возрастом разброс в значениях физиологических параметров только растет, как видно на примере концентрации гормонов щитовидной железы в крови пожилых людей и долгожителей.
Ostan et al. / The journals of gerontology: series A, 2018И в этом есть своя логика: подержанные автомобили одной модели похожи друг на друга меньше, чем свежая партия с конвейера. За долгую жизнь организм человека успевает столько раз сломать и починить отдельные детали, что накапливает уникальный набор молекулярных и тканевых «шрамов», от которых зависит, насколько сильно со временем сдают те или иные его органы.
Именно поэтому среднее значение, или «норма», которую мы могли бы высчитать для стариков, едва ли будет показательным и позволит нам достоверно отличить их от молодых.
Старик и рулетка
У парадокса незадачливого лаборанта есть очевидное решение: давайте измерять не абсолютное состояние человека — постарел или не постарел — а скорость, с которой он движется из одного состояния в другое, то есть темпы старения.
Даже если мы не знаем, где провести границу, мы можем измерить среднестатистическую скорость, с которой копятся возрастные изменения, и попытаться ее снизить — желательно, до нуля.
Но тут возникает другая проблема: не очень ясно, за какими именно изменениями необходимо следить. Среди множества клеток и молекул в организме, на которых так или иначе сказывается течение времени, нужно выделить какой-то один параметр, который и будет служить показателем старости.
Такие параметры называют маркерами биологического возраста — считается, что они, в противовес хронологическому (паспортному) возрасту, более точно отражают степень старения организма.
Однако выделить единый маркер, позволяющий судить о состоянии организма в целом, — задача не из легких. В 2004 году исследователи старения
выдвинули список критериев, которым такой маркер должен соответствовать.
Несмотря на то, что все они выглядят абсолютно оправданными, придумать удовлетворяющий им параметр практически невозможно. Попробуйте сами. Итак, идеальный маркер биологического возраста должен:
1. Быть легко измеряемым. Кроме того, эти измерения, очевидно, не должны наносить ущерб здоровью испытуемого. Поэтому определять возраст с помощью вскрытия или даже биопсии внутренних органов не получится, а вот анализ крови или соскоба слизистых вполне годится.
2. Предсказывать вероятность смерти. После того как мы придумали маркер, его нужно как-то верифицировать, то есть убедиться, что в нем есть смысл. Можно, конечно, посмотреть, насколько хорошо его предсказания соотносятся с хронологическим возрастом. Однако этого недостаточно, ведь сама идея биологического возраста состоит в том, что хронологический не вполне отражает настоящую скорость старения. Значит, нужна какая-то независимая проверка.
Сейчас в качестве независимого критерия используют риск смерти от естественных причин (то есть болезней и патологических состояний, а не войн и катастроф). Это одно из современных определений старения: растущий риск смерти.
Несмотря на то, что к этому определению есть немало вопросов (мы о них недавно
рассказывали), измерить риск смерти довольно просто — достаточно просто подсчитать, какой процент людей определенного возраста доживает до следующего года.
Таким образом, маркер биологического возраста должен в какой-то степени соответствовать вероятности смерти. Поэтому, например, использовать в качестве него число морщин на лице (а такого рода идеи уже
возникали) — не лучшая идея: у людей, которые много работают на солнце, кожа сморщивается быстрее, но почти никто от этого не умирает.
3. Иметь отношение к биологическим причинам старения. В этом еще одна проблема с оценкой возраста по морщинам: поскольку это внешнее проявление, оно может быть вызвано множеством причин — подобно тому, как количество зубов зависит не только от возраста, но еще и от типа питания, привычки чистить зубы и драчливости.
Но биологические причины старения лежат глубоко — во всех смыслах этого слова, — и как только мы решаемся подсчитать, например, число мутаций в клетках или число состарившихся клеток в тканях, наши измерения становятся куда более травматичными для испытуемого и начинают противоречить пункту 1 этого списка.
4. Работать на модельных организмах, а не только на человеке.Поскольку отправной точкой для разработки маркеров биологического возраста служит поиск «таблетки от старости», то полезно сразу задуматься о том, как она будет проходить клинические испытания.
Прежде чем такую таблетку выпустят для людей, она должна будет показать свою эффективность на лабораторных животных — и неплохо бы проверять ее действие по одним и тем же критериям, то есть по одному и тому же маркеру биологического возраста.
Единого маркера, который сегодня удовлетворял бы всем этим запросам, не существует. Те из них, что легко измерить, вроде внешних признаков, редко связаны с глубинными причинами старения. А они, в свою очередь, требуют дорогостоящих и нередко травматичных методов измерения. Наконец, даже те, что проходят по первым трем критериям, нередко проваливаются по четвертому.
Например, эпигенетические часы — набор меток на ДНК, определяющих степень ее скручивания. Их научились легко измерять, забирая клетки из кожи или крови (правда, не всегда они отражают степень старения других тканей организма).
Они вроде бы действительно связаны со степенью старения и позволяют предсказывать риск умереть. Но при этом эпигенетический возраст человека не связан однозначно с возрастом лабораторных животных: для каждого вида приходится рассчитывать собственную шкалу перевода эпигенетических лет в человеческие, и не всегда она линейная — недавно выяснилось, например, что
для собак она логарифмическая и неравномерная.
Эпигенетический возраст человека и собаки связаны нелинейно: в начале жизни собаки стареют ускоренно относительно людей, а потом, наоборот, замедленно.
Wang et al. / bioRxiv, 2019Наконец, главная беда с маркерами заключается в том, что мы до сих пор не знаем, какая из известных причин старения наиболее важна, и даже подозреваем, что такой ключевой причины не существует. Это значит, что каждый параметр, который мы придумаем, будет измерять какую-то свою причину, игнорируя остальные.
Например, эпигенетические часы дают представление о работоспособности клеток, но ничего не говорят ни о количестве мутаций в их ДНК, ни о состоянии их белков, ни тем более о количестве гормонов и питательных веществ в крови.
Неудивительно, что между собой маркеры тоже согласуются плохо. Один лучше работает для детей, другой — для взрослых, один хорошо предсказывает риск умереть, а другой — риск развития возрастных патологий. Такая специализация позволяет решать конкретные задачи, но не продвигает нас ближе к пониманию того, что такое старение и как его измерять.
Обходной маневр
Итак, мы хотим искать таблетку от старости, но не знаем ни что это такое, ни как его измерить. Чтобы найти выход из этого положения, геронтологи решили посмотреть на проблему с другой стороны.
Допустим, мы никак не можем определиться с тем, что такое старение, но точно знаем, от чего люди обычно умирают. И это не старость сама по себе, а конкретный набор возрастных болезней: сердечная недостаточность, атеросклероз, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона, остеопороз, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и так далее. А их уже гораздо проще диагностировать и отслеживать.
Так
появилась парадигма
geroscience, которая предлагает рассматривать старение — по крайней мере, на уровне клинических испытаний — как совокупность возрастных болезней и тем самым рисующая более четкий контур нашего врага.
У этой идеи есть конкретное научное обоснование. Сегодня есть несколько официально признанных механических причин старения: воспаление, истощение клеточных запасов, молекулярные повреждения, эпигенетические изменения, сдвиг метаболизма, агрегация белков и реакция организма на стресс. Все они так или иначе замешаны в развитии любой возрастной болезни.
Например, возникновение опухолей усиливается под действием стресса, реагирует на обмен веществ в организме, а также вызывает воспаление в ткани и повреждения внутри клеток, как опухолевых, так и здоровых. Скажем, диабет развивается на фоне нарушений метаболизма и часто сопровождается воспалением и накоплением белковых клубков.
Кроме того, все известные причины старения не существуют в организме поодиночке, а усиливают друг друга. В результате воспаления изменяется обмен веществ, стресс приводит к агрегации белков, а эпигенетические изменения лишают стволовые клетки возможности размножаться.
Таким образом, иерархия причин старения и смерти оказывается не вертикальной, а сетевой: причин возникает сразу множество, а дальше они складываются в ту или иную возрастную болезнь (и часто не одну).
Все механические причины старения связаны друг с другом, образуя не вертикальную иерархию, а сеть.
Kennedy et al. / Cell, 2014Выход из этой ситуации сегодня представляется таким: давайте искать лекарство от возрастных болезней по отдельности, потому что наличие или отсутствие каждой из них — это признак, который легко измерить. Затем эти лекарства можно проверять на эффективность и против других возрастных заболеваний.
И если какие-то методы или препараты окажутся верным средством от нескольких недугов сразу, это будет означать, что они устраняют сразу несколько причин смерти, то есть борются со старостью в целом.
Если геронтологи действительно соберутся придерживаться этой методики, то едва ли нам стоит ждать громких результатов испытаний «таблеток от старости». Все они будут «замаскированы» под препараты от разных возрастных болезней, а их способность продлить жизнь будет зависеть от того, по скольким мишеням одновременно они смогут попасть.
Вслед за этим можно представим себе, что и само понятие «таблетки от старости» и «борьбы со старением» (а заодно модное слово «антиэйджинг») исчезнут из научного дискурса: ведь если мы приравниваем старость к набору конкретных болезней, существует ли она как самостоятельное явление?
Полина Лосева
Линейный вид
